http://www.libertytimes.com.tw/2001/new/sep/19/today-m1.htm

 酗酒的人更可能飲食不當、營養不良,使免疫系統的受損雪上加霜。咖啡因:咖啡因的含量以咖啡最多,不過可樂、巧克力、阿斯匹靈也都有。咖啡因會抑制免疫細胞的繁殖,且降低免疫細胞產生抗體的能力。香菸:香菸的化學物質能改變免疫系統的辨識能力。同時抑制免疫細胞的活動力。吸二手菸的人,免疫系統也同樣受到傷害。
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http://www.ptch.org.tw/_private/group/Phyinternet/Bulletin/2001(4).htm

此疾病是由於T細胞免疫功能異常,導致類林八球基速Clymphokine-like)活性的增加,而改變腎小球壁對血漿蛋白的通透性,而促使蛋白尿增加。

Cyclosporin的免疫機轉及在微小變化性腎病症候群的應用

 

人類字體免疫性疾病的發生與T-cell及其細胞因子的調節免疫反應異常有關。而腎病症候群之一─微小腎病變與T-cell有何關聯性及Cyclosporin如何應用在微小腎病變的患者,則為討論的主題。

Interleukin-2

人體內藉由一些訊息去活化T-cell,其過程如下:

當外來抗原與「主要組織相容性複合體」(MHC:major histocompatibility Complex)結合後,形成抗原-MHC (MHC-Ag)複合物,此MHC是負責細胞間相互識別和具誘導免疫反應的功能。而抗原-MHC此複合物再與「T細胞抗原接受器」(TCR:T-cell antigen receptor)形成一複合物(Complex)活化磷酸?(PLCrl:phosphohpase Crl)進而產生phosphatidylinositol磷酸化路徑:此路徑由上述的磷酸?(PLCrl)作用在細胞膜上的phosphatidylinositol diphosphate (PIP2)產生diacylglycerol (DAG)和in ositol triphosphate (IP3),二種細胞內傳遞訊息,而分別以二種路徑進行interleukin-2的轉錄而活化T-cell (CD4和CD8)。

一條路徑由diacylglycerol(DAG)展開持續性地活化protein kinase C (PKC)─此為磷酸脂質/鈣蛋白?(phospholipid/Ca++-sensitive protein kinass)增進藉由「活化T細胞的合酸調節因子」(NFKβ)

由細胞漿進入核內,而負責interleukin-Z基因轉錄的工作。

另一條路徑由inositol triphosphate (IP3)展開,促進胞漿內游離蓋的移動,而形成細胞質內的鈣離子濃度上升,當其濃度達到一定程度時,會與「調鈣蛋白」)(Calmodulin)相結合,此調鈣蛋白(Calmodulin)廣泛存於真核細胞中,其構造含四個鈣離子結合位置,當二者相結合後可激活其依賴性?(ex:) Cal ineurin存於細胞溶質中,為最主要的Calcium/calmodulin-dependent serine/threonine phosphatase,其構造包含了α-catalytic subunit與β-requlatory subnit和調和鈣蛋白(Calmodulin),Calcineurin的活性乃由鈣和調鈣蛋白(Calmodulin)調節,在 Calcineurin的存在下,活化T細胞的核酸因子NF-AT (NFAT:nuclear factor of activated T cells)一般而言:NF-AT有二種─一種存於細胞質內,稱為NF-ATc,NF-Atc必須去磷酸或的活化過程才可轉入至核中,和NF-Atn合成一複合物─NFAT後才有作用,而使interkeukin-2的mRNA製造量增加,而活化輔助性T細胞和毒殺性T細胞。

 

Cyclosporin-A的機轉

免疫抑制劑Cyclosporin-A結構式含11個胺基酸,先與其專一性接受體兒Cyclophilin無法被去磷酸化,使得NF-AT無法轉入至核內表現interkukin-2基因性質,而發揮了免疫抑制效果。

此外,可增加transforming growth factor-β(TGF-β),此為強力的T細胞抑制劑,所以,TGF-β可加強Cyclosporine免疫抑制劑的活性。

腎病症候群(nephrotic syndrome)

腎病症候群基本上是由於腎小球基底膜的通透性增加,使蛋白質由血漿中留至濾出液內,而發生嚴重的蛋白尿,長期重度蛋白尿會使得血液中的蛋白濃度降低而造成低白蛋白血症(hypoalbuminemia)此實體內所有血漿蛋白質加速製造,而脂蛋白也參與其中,脂蛋白在身體周邊組織的分解可能產生障礙而形成堆積。

微小變化性疾病(minimal change disease)是孩童發生腎病症候群的主因,較少數發生在成人。此疾病與其他腎病症候群差異性在於:微小變化性疾病其腎小球在光學顯微鏡下為正常,但在電子顯微鏡下卻可發現腎小球基底膜的上皮細胞上的是狀突出物融合消失,雖然詳細機轉尚未明,但根據許多研究顯示:此疾病是由於T細胞免疫功能異常,導致類林八球基速Clymphokine-like)活性的增加,而改變腎小球壁對血漿蛋白的通透性,而促使蛋白尿增加。

微小變化性疾病發生時,腸已類固醇為第一線用藥,當無法達到其治療效果,即使增加劑量,往往也無效,而轉為使用Cyclosporin學者指出:雖然Cyclosporin使用在微小變化性疾病的成果不錯,但不可取代類固醇的第一線地位,而例外情形如下:

   1. 已知對類固醇或烷基類藥物(lkylating agents)產生抗藥性者。
   2. 幼年型糖尿病且具微小變化性疾病者。

 

Cyc-losporin對微小變化性疾病

Cyclosporin可減少因T細胞活化而產生發炎物質(淋巴激素)主要在減少interkeulin-2的產生,因而改善腎病症候群中發生在孩童的微小變化性疾病。

24腎病症候群

 

腎臟功能監測:

由於新體睦可能會導致腎功能損害,因此,在治療前應確立可靠的血清肌酸酐濃度基礎值;應至少兩次以適當方法(如DETTLI)測定基酸酐廓清率,且兩次均顯示腎功能正常,據此測定結果取得基礎值。再開始治療後的前四週期間,應每週檢測一次血清基酸酐濃度及血壓,之後則應每個月檢側一次;劑量增加時,或在療程中加入一個NSAID時,或者正使用之NSAID的劑量增加時,應提高檢側頻率。如果血清基酸酐濃度超過基礎值30%以上,即使仍在正常範圍之內,也應該降低新體睦的劑量;如果基酸酐濃度超過基礎值20-30%,則必須重複檢側,已排除短暫性之非腎性基酸酐濃度升高的可能性:如果血清基酸酐濃度超過基礎值50%以上,應將新體睦的劑量減半。若減低劑量後一個月內未能使血清基酸酐濃度降低,則應停用新體睦。

如果患者的血壓明顯超過基礎值,則應開始進行適當的抗血壓療法,若仍未能使血壓正常化時,則應降低新體睦的劑量或停用心體睦。

與其他免疫抑制劑一樣,長期使用時,可能會使罹患淋巴球增生性疾病的危險性升高,這一點必須謹記在心(參閱注意事項“中的”淋巴增生性疾病及惡性腫瘤之早期檢定)。

2.4腎病症候群

劑量

為誘發緩解作用,大人每天、每公斤體重5公絲,小孩每天、每公斤體重6公絲,分成2次服用,除了腎功能不良的病人起史記量不應超過每天、每公斤體重2.5公絲(大人血清肌酐濃度>200μmol/I,小孩血清肌酐濃度>140μmol/I 為禁忌症)病人(尤其是類固醇無效)若單獨使用新體睦效果不佳,建議可加低劑量類固醇使用。若使用新體睦3個月後無效者,應予以停藥,劑量亦隨療效(蛋白尿)及安全性(血清肌酐濃度)而調整,但大人仍不可每天、每公斤體重大於5公絲,小孩每天、每公斤體重6公絲,作為維持療法應將劑量遞減至最低有效劑量。

腎功能監測

由於新體睦可能降低腎功能,再開始使用前應至少檢側2次血清肌酐濃度作為基準值,血清肌酐濃度及血壓再服藥後前4星期應每星期檢側一次,再來則是每月一次,次數應隨劑量調整而增加,若肌酐酸升高超過基準值得30%,則應將劑量減少25-50%。

若有不正常發生,則應重複檢測。

若血壓高於基準值,應給予適當降壓藥,仍未達正常,則新體睦應減量或停藥。若病人有已知腎功能不正常,新體睦起始劑量不應超過每天、每公斤體重2.5公絲且密切監測。新體睦不應給予代大人血清肌酐濃度大於200μmol/I,兒童大於140μmol/I的病人,因腎病症候群本身會造成腎功能下降,所以當有新體睦引起腎臟改變並不易得知,那也就是為什麼有些腎臟結構發生變化但血清肌酐濃度卻未升高的原因。

對於類固醇依賴細微腎臟病變的病人服用新體睦超過一年以上應考慮做腎臟切片。

雖然投與正常劑量在一歲以上小孩也無問題,但目前並無使用在嬰兒或這年齡層的報告,有許多小兒科的研究報導,兒童比大人需要較大的劑量,對於嚴重肝功能不良的病人除了監測血清肌酐濃度以外,必要時也應監測新體睦血中濃度以作為調整劑量之需。

交互作用

   1. 食物交互作用
      曾發現與葡萄柚汁病服會提高ciclosporin的生體可用率(參閱「其他資料」
      中的口服溶液)
   2. 藥物交互作用
      曾有報告指出會與許多藥物發生交互作用。下列者為以有充分證據且一般認為臨床上有關聯者。
      我們有一份內容廣泛的資料備索,標題為“生體睦交互作用”,所有已知的交互作用均列於其中,包括哪些在一次性或爭議性的報告中所討論的交互作用。
   3. 已知會導致毒性增強的藥物
      Acyclovir、胺基配糖體(包括gentamycin及tobramycin)、amphotericin B、ciprofloxacin、furosemide、mannitol、melphalan、trimethoprim (+sulfamethoxazole)、vancomycin、非類固醇抗發炎藥(NSAIDs:包括diclofenac、 indomethacin、naproxen及sulindac)。
   4. 已知會降低ciclosporin血中濃度的藥物
      Barbiturates、carbamazepine、nafcillin、靜脈注射用sulfadimidine、rifampicin、octreotide、probucol、靜脈注射用trimethoprim。
   5. 已知會升高ciclosporin血中濃度的藥物
      Chloroquine、具環類抗生素(紅黴素、josamycin、ponsinomycin、pristinamycin)、 ketoconazole(及作用不同且較不明顯的fluconazole與itraconazole)、diltiazem、nicardipine、 verapamil、methoclopamide、口服避孕藥danazol、methylprednisolone(高劑量)、 allopurinol、amiodarone、膽酸及其衍生物、doxycycline、propafenone。
   6. 其他相關的藥物交互作用
      於新體睦治療期間,接種疫苗的效果可能會降低,並應避免接種活性疫苗(參閱“注意事項”)。
      與單獨投與新體睦相比較,合併投予nifedipine及新體睦會提高齒齦增生的發生率。
      合併投予diclofenac及新體睦,曾發現會導致diclofenac的生體可用率明顯升高,並可能併發可逆性的腎衰竭。這種生體可用率升高的現象可能是導因於diclofenac的首渡降低的緣故,將新體睦與首渡效應低的的非類固醇抗發炎藥併用,通常不會導致生體可用率升高的現象。
      新體睦會降低digoxin、colchicine、lovastatin及prednisolone的廓清率;因而導致digoxin中毒,並使lovastatin與colchicine引起肌肉毒性作用(包括疼痛與虛弱無力),肌炎及橫紋肌溶解症的危險性升高。
   7. 建議事項
      常因無法避免而需將新體睦及已知會與其發生交互作用的藥物併用時,應遵循下列的基本建議事項:
      ●已知會導致腎毒性增強的藥物
      應嚴密監測腎功能(特別是血清基酸酐濃度),在腎功能明顯減弱的情況下,
      應降低其他藥物的劑量,或考慮其他的替代療法。
      ●已知會降低或升高ciclosporin血中濃度藥物
      對移植手術的病患,應經常監測其ciclosporin血中含量,特別是在開始併
      用其他藥物治療及終止併用的時候:且於必要時應調整新體睦的劑量。
      對非移植適應症的病患,由於血中含量與療效間的關係較不明確,因此,
      並不確定是否需測定ciclosporin的血中含量。

Cyclosporin及Tacrolimus-藥理作用、副作用及腎毒性機轉

藥師 陳慧娟

前言

1951年首次人體腎器官移植成功後,同種異體的器官移植包括心、肺、肝及胰臟等器官移植也被嘗試應用於人類,也獲得良好成效。但是,移植後的排斥反應使得存活率下降,為了減低排斥現象而使用steroids的prednisolone或methyl -prednisolone、細包分裂抑制劑的azathioprine及mycophenolate mofetil等免疫抑制劑提高存活率。由於這些藥物不具專一性,而有較多的副作用並降低了患者的生活品質。1969年,抑制calcineurin的cyclosporine用於器官移植後的排斥反應,結果患者的存活率提高而腎毒性的副作用卻使患者中斷服用。接著,有陸續的新藥被發展及上市,不管在專一性、效價上更高,甚而在腎毒性的副作用可能相同或更低,例如:與cyclosporine機轉一樣但臨床效力更優的tarcolimus (FK-506)、結構似FK-506但阻斷不同訊息傳導路徑而腎毒性更低的rapamycin以及抑制IL-2及各種生長因子所引發的細胞分裂,其機轉未明但無骨髓抑制及腎毒性副作用的leflunomide等其它尚在研發的新免疫抑制劑。

Cyclosporine及FK-506的作用機轉一樣,應用於腎移植患者或心臟、骨髓等器官移植的免疫性疾病患者,同樣也會引發腎毒性副作用。因此,不建議此兩藥併用,以免抗排斥效應沒增加而腎毒性作用卻增強。臨床上,腎毒性以三種不同的形式表現:1. 急性腎衰竭(有時發展成慢性腎衰竭);2. 溶血性尿毒症候群(hemolytic-uremic like syndrome,HUS),臨床表現有小血管溶血性貧血、血小板缺乏、腎衰竭、發燒及高血壓;3. 慢性不可逆腎毒性。

 

Cyclosporine及Tacrolimus(FK506)的免疫藥理作用

Cyclosporine及Tacrolimus在治療器官移植後的排斥現象,是經由結合calcineurin阻斷Ca++dependent T細胞的活化路徑,在免疫抑制劑中被歸類為calcineurine抑制劑。

Calcineurine存在細胞質內是serine-threonine phosphatase,由催化性的a 次單位、調節性的b 次單位及calmodulin組成,可將活化T細胞的核甘因子(Nulear factor of activated , NF-AT)去磷酸化,接著NF-AT進入細胞核內刺激淋巴激活素的轉錄,包括IL-2及INF-gamma等的合成與釋放。Cyclosporine及Tacrolimus與胞質液Immunophyllins結合,形成cyclosporine-cyclophilin或FK506-FKBP12複合物結合calcineurine,而使IL-2及其它細胞激素的基因轉錄受損。另外,也會抑制其它的DNA結合蛋白質如NF-kB。

阻斷細胞激活素基因的活性不只FK 506和cyclosporine,TGF-b 89-456+1(transforming growth factor-b )有抑制T細胞增生與抗原專一性CTL(cytotoxic T lymphocytes)的產生的效用有促進cyclosporine的抗增生作用及免疫抑制活性。已有提出,使用Cyclosporine治療而發生腎臟纖維化併發症的機轉,因為TGF-b 是一個導致纖維發生的細胞激活素。

FK 506,macrolide的結構不同於cyclosporine的cyclical peptide結構,兩者免疫機轉一樣,均和細胞質內部的Immunophylline結合,尤以FK506的親和力較高、結合力更緊密,其免疫效價是cyclosporine的50倍,也許更具腎毒性。

 

副作用

Tarcolimus的作用機轉與cyclosporine相同,有類似的效用及副作用只是程度的差異,如Tarcolimus比cyclosporine更具神經毒性及明顯的噁心、嘔吐及腹瀉等的腸胃不良反應,而使用cyclosporine的患者會有多毛症的發生。腎毒性是這兩種藥物在治療器官移植後的數天或數禮拜後常見的副作用,類型有急性腎毒性、溶血性尿毒症候群及同慢性腎間質纖維化一樣的可逆性腎功能的傷害,並有高血鉀及低血鎂發生。

急性cyclosporine腎毒性的發生,大約在移植後的3-4個禮拜而不是在典型排斥現象的2個禮拜內,且無相關的腫脹、移植的壓痛或發燒。血清中的creatinine上升和血中cyclosporine的高trough值有關,一般只要減低劑量在24小時內即可回復基準值。

藥物引起的加成性腎毒性,Cyclosporine經肝臟代謝,是透過cytochrome P450 system。部份由膽汁排泄,肝功能不良時會有Cyclosporine累積增加血清中的濃度。因此,容易與誘導及抑制cytochrome P450 system的藥物產生交互作用,包括增加cyclosporine濃度的藥物如calcium channel blockers、ketoconazole、及erythromycin。Trimethoprim-sulfamethoxazole會造成Interstitial nephritis,或者trimethoprim會干擾腎小管分泌creatinine導致在腎絲球濾過速率無減少的情況下血清中的creatinine上升;抗生素amphotericin B、aminoglycosides有腎毒性的副作用; diuretics也會引起volume depletion或Interstitial nephritis,應避免併用;cimetidine也許和creatinine競爭腎小管分泌,造成假性血清creatinine增加。

慢性cyclosporine腎毒性的病因目前仍未清楚,降低劑量並不會逆轉其慢性毒性強度,有證據顯示和腎臟受刺激產生prostaglandin及thromboxane有關。有一個較受支持的假說,cyclosporine誘使prostacycline產生下降接著減prostacycline - stimulating因子的合成,致使腎臟小動脈受損。prostacycline-stimulating因子是helper T cells產生的cytokine或由macrophages產生的interleukin-1,因此能解釋cyclosporine的免疫抑制作用和腎毒性的之間的關係。

 

Cyclosporine及Tacrolimus(FK506)的腎毒性機轉

腎臟血管收縮機轉 Cyclosporine及tacrolimus引起的急性和慢性腎毒性與血中濃度有關,Tacrolimus超過基礎體重臨床治療量的十倍在血中會達到腎毒性濃度,cyclosporine的腎毒性至少是基礎體重治療劑量的3-4倍。引發入球小動脈血管收縮使腎絲球濾過速率下降,伴隨腎血流量的降低及增加腎血管抗性。

以老鼠實驗,顯示cyclosporine-Induced興奮a -adrenergic receptor顯著增加腎臟傳入及傳出神經的活性;在人類,其顯示會增加renin-angiotensin-aldosterone活性,然而有些研究提出為改善腎血流給予ACEI並無法全部獲得改善。因此,renin-angiotensin system對Cyclosporine腎毒性並不是重要機轉。

在animal model,Cyclosporine會改變eicosanoid代謝增加thromboxame A2 (TXA2)的產生,TXA2具有血管收縮作用,然而有血管擴張作用的prostaglandins則仍受爭議;另一個有血管收縮作用的platelet activating factor(PAF),也已證明CsA可使 rat的messanginal cells釋出PAF。

其它的vasoactive substances如endothelin在CsA治療時會受到刺激產生,減低腎絲球血流速率;CsA誘發增加細胞內鈣離子濃度導致messanginal cells的血管平滑肌收縮,這種機轉可用calcium channel blockers保護對抗。

Cyclosporine腎毒性的Cellular及Molecular機轉 CsA調節粒腺體鈣離子的流出‧以致減低粒腺體的腫脹、呼吸及鈣離子的排出,另外CsA調節腎小管環間膜細胞質液鈣離子。

在T-lymphocyte,CsA僅影響活化T-lymphocyte的鈣依賴性路徑,此和cyclosporine的免疫抑制機轉有關。長期的使用或因劑量的關係會發生部分的單核細胞浸潤、顯著的微粒體蛋白合成而改變matrix及間質細胞而發生纖維化,誘導Interstitial fibrosis的形成。FK506的免疫抑制作用與CsA相似,在腎毒性方面也相似。

細胞間質蛋白質積聚的機轉 mouse及rat腎臟細胞的培養試驗,CsA會增加細胞外間質產生。在CsA存在下,angiotensin會誘發間質性膠原形成;增加tissue Inhibitor of metall –oproteinases (TIMP)的蛋白質及轉錄的(mRNA)的表現,減低細胞外間質的破壞,導致漸進性細胞外的間質積聚及間質性纖維化。此情形可用angiotensin II receptor antagonist或ACEI阻斷消除腎小管間質性纖維化但無改善腎臟血液動力學。

Lipid peroxidation的研究 曾在人類肝臟micromes 顯現,CsA會誘導和劑量相關的lipid peroxiadation。Lipid peroxidation似乎是成為free radical毒性的主要機轉。Reactive oxygen species透過過氧化的過程增加arachidonate代謝物的作用及提高prostanoid產生,CsA經此lipid peroxidation機轉誘導的腎毒性包括直接的細胞毒性、調節血栓凝集素缺血或聯結的過氧化作用過量細胞外的細胞間質產生。

 

CsA的臨床腎毒性

急性腎衰竭 急性腎毒性的臨床徵狀類似腎臟移植的急性排斥,包括突然的GFR下降、使尿液的濃縮能力受損急尿液滯留。約有50%的病人被發現有高血壓,其它少見的有代謝性酸中毒、高血鉀症及高尿酸。這些徵候可經減低劑量而被快速恢復。

慢性腎毒性 CsA的治療³ 6個月,會出現組織的傷害並有漸進的腎功能下降及高血壓。這和劑量的累積有關,在停止劑量給予後仍不能逆轉此腎毒性。慢性腎毒性的臨床特性包括逐漸的腎功能下降、重度動脈的高血壓、輕度蛋白尿及腎小管功能下降,由於和腎移植的排斥反應難以區別,一般須作腎活組織切片。

Hemolytic-uremic-like症候群 在接受腎移植或非腎移植的病人,血栓性小血管病是CsA治療較不常見但確嚴重的不良反應。在腎臟微循環主要顯著的形態變化是因廣泛的血栓造成,包括數個腎絲球微血管的阻塞是經由延伸自入球小動脈及含血小板凝集的血栓。

已經過確定,CsA對血管內皮的傷害因存在著高血漿濃度相關的第八因子抗原在接受腎臟移植使用CsA治療的病患。這可作為引發溶血性尿毒症候群的解釋。

 

結論

Cyclosporine在長期維持腎移植功能的穩定性是被肯定,但是在某些病人因腎毒性或其它不能忍受的副作用時,可將cyclosporine轉換成azathioprine與predniso-lone。為了避免轉換後的急性排斥,被建議cyclosporine的中止及 azathioprine與prednisolone的初始之間可被重疊使用。

 

Reference

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