抗菌 的免疫機理及應用前景


2003-12-14






    在過去的幾十年內,已經發現700多種抗菌 。這些
類物質被分為兩類,一類是非核糖體合成的抗菌 ,如短杆菌 、多黏菌素、杆菌 和糖多
等,主要是由細菌產生,並經結構修飾而獲得;另一類是由核糖體合成的天然抗菌
,是生物機體在抵御病原微生物的防御反應過程中所產生的一類抗微生物與一些惡性細胞的短 (antimicrobial and
malignant-cell-toxic peptides)。這些
類是由基因編碼、宿主細胞產生的一類抗菌分子,是有機體在進化過程中為適應環境、求得生存而最早產生的免疫活性分子,其分子量較小,一般在4000Dr左右,
鏈在幾十個氨基酸殘基左右,被認為是天然免疫的重要介質,對G(右上為+)菌、G(右上為-)菌、霉菌、螺旋體、病毒(如流感病毒、皰疹病毒、艾滋病病毒)等均具有很強的殺傷活性。

    一、非核糖體合成的抗菌


    1﹒生物合成。非核糖體合成的抗菌
是由細菌、真菌和鏈霉菌等分泌的具有抗菌活性的 類物質。研究表明,這類抗菌 是按照多載體硫模板機制在 合成 的作用下合成的。 合成
基因(如杆菌
S生物合成操縱子grsB)大小為13kb,含有4--6個模板,每個模板都可識別、激活一個氨基酸殘基,並且在必要的時候對其進行修飾,添加到正在合成的
鏈上。其中,最小的模板可激活一個氨基酸殘基或羥酸殘基,在以共價鍵與模板結合的輔因子(4’-磷酸泛
基乙胺)的協同作用下將激活的氨基酸聚合到
鏈上,並且還可穩定已激活的氨基酸殘基。在這種機制控制下可以合成許多含有羥基、L-氨基酸和D-基酸的 類物質,再通過N-基化、
化、糖基化或雜環形成作用等進一步的化學修飾,成為具有生物活性的抗菌


    2﹒生物活性與抗菌機理。多黏菌素B帶有5個正電荷,短杆菌
S帶有2個正電荷,在本質上它們都是陽離子抗菌
。多黏菌素對G(右上為-)菌的抗菌活性強,主要敏感菌有大腸杆菌、沙門氏菌、巴氏杆菌、布魯氏菌、弧菌、痢疾杆菌、綠膿杆菌等,尤其對綠膿杆菌具有強大的殺菌作用。短杆菌
S和杆菌 主要作用於G(右上為+)菌。杆菌
對耐藥的金黃色葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌有效,對螺旋體和放線菌也有效,但對G(右上為-)菌無效。有資料表明,短杆菌
S對G(右上為-)菌和白色念珠菌有很強的活性。杆菌 是通過抑制G(右上為+)菌胞漿內的 聚糖前體轉變為焦磷酸
醇,從而起到抑菌作用的;多黏菌素是通過破壞細菌胞膜而起到殺菌作用的;其他非核糖體合成的抗菌
,如鏈陽菌素是通過抑制細菌蛋白質合成起到抑菌作用的。

    3.臨床應用。黏杆菌素是陽離子脂
多黏菌素E的一種甲硫衍生物,應用其氣霧劑治療肺部綠膿杆菌感染已取得成功。對天然脂 進行化學修飾的目的是為了降低全身應用時的毒性。天然脂
的部分毒性可能來自於 鏈上的脂尾,有些學者認為多黏菌素的非 基化衍生物在全身應用時會出現較強的毒性反應,非 基化短杆菌
S可引起溶血。因此,該類抗生素的廣泛應用受到了限制。

    4.應用前景。非核糖體合成抗菌
的發現為人類提供了豐富的新型抗菌藥物資源。目前,人們主要通過3種途徑開發這類抗生素。第一,對現有抗菌
及其衍生物通過化學修飾的方法來尋求新的抗生素。比如,鏈陽菌素是20世紀50年代發現的一環狀抗菌
家族,其抗菌性很強,但是可溶性極差,通過化學方法已得到2種水溶性半合成鏈陽菌素,即dalfopristin和quinupristin,作為抗耐藥G(右上為+)菌制劑已完成Ⅲ期臨床試驗。第二,利用模板合成抗菌
,這是比較令人振奮的方法。Schneider等指出,組裝新型 類合成模板,從而得到新的結構,這樣,很有可能得到好多抗菌
骨架化學結構。第三,利用得到的化學結構為母體進行化學合成。短杆菌
就是一個很好的例子,具有母環大小不一、電荷、氨基酸序列和疏水性各異的短杆菌
S衍生物對細菌具有高度選擇性。

    二、核糖體合成的抗菌


    早在幾個世紀以前,人們就知道蛙皮有藥用價值,但是直到1962年Kiss和Michl從鈴蟾(Bombina
variegata)皮膚分泌物中發現具有抗菌且溶血作用的 類,並且最終從中分離出了含有22個氨基酸的抗菌
(bombinin),人們纔了解到蛙皮之所以具有抗菌作用,是由於其中含有抗菌 之類的活性物質。1972年,具有抗菌且溶血作用的
類melittin從蜜蜂毒液被分離出。此後,人們對這類陽離子抗菌 的結構與作用機理進行了深入研究,到目前為止,在各種生物體內發現的抗菌
達700多種。

    1﹒分布。包括細菌、真菌、昆蟲、被囊動物(tunicate)、兩棲類動物、甲殼類動物、鳥類、魚類、哺乳動物(包括人類)以及植物在內的所有生物體都可產生抗菌
。在哺乳動物中,抗菌 (如defensins)是嗜中性白細胞的主要蛋白成分(占總蛋白10%--18%)。在損傷黏膜表面抗菌
的濃度升高,成為黏膜防御的重要物質。

    2﹒生物活性與抗菌機理。抗菌
對G(右上為+)菌、G(右上為-)菌、真菌、囊膜病毒、癌細胞和寄生蟲都有活性,能促進創傷愈合,還具有趨化作用。一個好的抗菌
應該對多數細菌有效,並且對多耐藥性綠膿杆菌、耐meticillin金黃色葡萄球菌和Stenotrophomonas
maltophilia高度有效。有些細菌也會對抗菌
產生抗藥性,但隻是輕度抗藥。

    
盡管抗菌 在長度上千差萬別,幾乎所有的抗菌 在本質上都是陽離子型,其高級結構無論是以
-螺旋還是以β-折疊出現,兩親結構是它們的共同特征。Boman等研究發現豬cecropinP1是通過裂解細菌而達到殺菌目的,而PR-39是通過阻
斷細菌蛋白質和DNA合成而達到殺菌目的。Christensen等研究認為,在質膜與水相界面上,抗菌
與脂質雙層間首先通過靜電相吸而靠近,借助於分子中N端與C端間的連接結構的柔性,抗菌 分子中的疏水端插入質膜中,然後兩親性 -螺旋也插入質膜中。

    從中性粒細胞分離的defensins具兩親β-折疊構型,殺菌活性在於滲透大腸杆菌的外膜和內膜,類似於cecropins在膜上形成離子通道。不管是具有
-螺旋還是β-折疊結構的抗菌
,都有形成通道的能力,即通道形成在抗菌活性中起著重要作用,此外,陽離子特性也是抗菌活性必需的。對於G(右上為-)菌,抗菌
易與其外膜上的帶負電脂多糖相互作用,從而破壞外膜結構以穿越內膜,而G(右上為+)菌不具有脂多糖膜,但其表面由於
聚糖中胞壁酸、糖醛酸、磷壁酸和氨基酸羧基的存在而帶負電,抗菌 也能破壞
聚糖層而穿透質膜。

    對抗菌 的抗真菌機理研究的很少。有人認為,抗菌
可使真菌形態發生改變,內部離子快速外流,或抑制線粒體合成能量。部分抗菌 對錐蟲、瘧疾蟲和線蟲有活性。抗菌
抗癌細胞也有報道,但是極有可能對正常細胞也有毒性。

    3.抗菌
在天然免疫中的作用。陽離子抗菌 在宿主天然免疫中起著非常重要的作用。在果蠅的調節基因或信號基因發生變異時可以影響許多
類的表達,從而導致對細菌和真菌易感性的增加。Wilson等從小鼠體內分離到一種
matrilysin,可將腸道defensins前體轉化為有活性的defensins。剔除該
基因可以阻斷腸道defensins前體轉化為有活性的defensins,導致小鼠對微生物的易感性提高10倍。患有特異性顆粒缺乏綜合征病人缺乏
-defensins,會經常發生嚴重細菌感染。可見,抗菌
在宿主抗感染方面起著很重要的作用。

    
抗菌
可以中和G(右上為-)菌脂多糖、G(右上為+)菌脂磷壁酸和細菌未甲基化CpGDNA等細菌信號分子。這些信號分子可以與宿主細胞表面Toll樣受體結
合,啟動信號級聯放大和細胞因子(如TNF、IL-6等)正調節。低濃度細菌信號分子可引發機體有益的炎癥反應和發熱,但是如果反應劇烈或持續時間延長,
可以導致全身循環障礙、器官衰竭,甚至死亡。抗菌 可抑制脂多糖與血清脂多糖結合蛋白因子結合,防止內毒素血癥和死亡。

    抗菌
還參與宿主天然免疫的其他反應,比如刺激單核細胞和嗜中性白細胞的趨化作用、促進肥大細胞組織胺的釋放、抑制組織蛋白
以及促進創傷愈合。微量測定實驗證明,抗菌 可以選擇性地正調節30多種基因的表達。但是,至今仍沒有完整的動物模型資料來證明抗菌
在這些反應中起著重要作用。

    4.
臨床應用與存在的問題。目前,僅有5個有關抗菌
臨床應用試驗。(1)IB-367,一種整合素樣分子,治療癌癥病人因放療和化療引起的多微生物參與的口腔黏膜炎癥的Ⅲ期臨床試驗;(2)IB-367氣
霧劑治療囊性纖維素樣肺病患者的肺部綠膿杆菌感染的Ⅱ期臨床試驗;(3)Indolicidin防止中心靜脈插管部位感染的Ⅲ期臨床試驗;(4)MBI-
226防止中心靜脈插管部位感染的Ⅲ期臨床試驗;(5)Indolicidin樣 治療急性痤瘡的Ⅱ期臨床試驗。

    任何一種新藥在成功應用於臨床以前必須要經過一繫列的試驗,這些試驗能足夠證明這種藥物具有良好的活性、穩定的制劑、適宜的生產方法、在體內有足夠的穩定性和很低的毒性。從理論上來講,抗菌
應該是理想的抗菌藥物候選者,但是,幾乎沒有完整的動物體內實驗資料。Zhang等研究發現,從馬蹄蟹體內分離到的polyphemusin
I,在體外具有良好的抗菌活性,但是動物模型實驗證明幾乎沒有抗感染能力。polyphemusin
I經序列修飾後,體外抗菌活性降低,體內抗感染能力有所升高,導致抗菌 缺乏體內抗菌活性的主要原因可能是宿主蛋白 致使抗菌
的穩定性降低。可以通過改善制劑(如用脂質體掩飾抗菌 )、應用前體藥物、結合耐蛋白水解 的
類或進行序列修飾等方法克服這一缺點。Varbanac等指出,抗菌 前體可能是蛋白抑制劑,可以通過適當的序列修飾使抗菌 由蛋白
底物轉變為蛋白
抑制劑。





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關鍵詞:蕨歷踽,轎砮



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